促进糖尿病状态牙种植体骨结合药物的研究进展
0 引言
种植义齿是指通过手术将种植体植入人体口腔内缺牙部位，待骨整合后在其上部安装冠部修复的口腔修复方式。近年来，种植义齿修复凭借其良好的生物学性能和理想的美学效果,在牙列缺损、缺失患者的治疗中广泛应用。影响种植义齿修复成败的重要因素在于牙种植体与种植区骨组织结合程度，即种植体骨结合[1]。种植体骨结合是指种植体和牙槽骨之间形成直接接触，没有骨以外的组织如纤维组织介入，这是种植体稳定存在的先决条件，其通过成骨细胞及周围结缔组织细胞的增殖、迁移、分化重塑种植体周围骨[2]。
糖尿病是一种高血糖症引起的代谢紊乱性疾病，包括骨代谢、钙代谢的紊乱，可引起继发性骨量减少及骨质疏松等糖尿病性骨病，在口腔临床中主要表现为牙槽骨的丧失及颌骨的骨质疏松，继而影响牙种植体骨结合[3]。此外，由糖尿病引起的血管病变、炎细胞反应异常等改变，可抑制口腔黏膜与牙槽骨损伤愈合的速度，继发感染，且使牙周软硬组织对局部致病因子的抵抗力下降，从而影响种植成功率。近年来，糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势，而糖尿病易引起牙周病变并导致牙松动脱落。有研究显示，糖尿病状态能对种植成功率及远期疗效产生不良影响[4]。因此，如何提高糖尿病患者的牙种植成功率已成为当前研究的热点之一。
目前，对于糖尿病状态影响牙种植体骨结合并引起种植体周围骨吸收的机制尚未完全阐明，也缺乏有效的防治手段，但是，近年在促进糖尿病状态种植体骨结合的药物研究方面已取得了一些进展。本文就改善糖尿病状态种植体骨结合的药物及其作用机制做一综述。
1 脂联素
脂 联 素(Adiponectin，APN)，又 称Acrp30、AdipoQ、Apml 或Gbp28，是脂肪细胞特异性分泌的脂肪因子，具有很强的抗氧化、保护线粒体和抗糖尿病作用。有研究表明，APN 能促进成骨细胞的骨向分化[5]。在肥胖和2 型糖尿病患者中，APN 信号通路是一个潜在的治疗靶点，调节该通路可促进骨再生、维持骨稳态[6]。
糖尿病状态可介导活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量产生，从而对种植体钛表面的成骨细胞生物学功能产生了不良影响[7]。线粒体是细胞内氧化磷酸化ROS 的主要来源[8]。线粒体功能紊乱会增加ROS 的产生[9]。研究表明，线粒体和ROS 能对成骨细胞产生重要调节作用，线粒体功能紊乱也是骨代谢异常的原因之一[10,11]。磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一种进化上保守的感受器，其能感受细胞的能量信号变化。AMPK 作为细胞代谢的关键枢纽，能控制线粒体质量和氧化还原平衡[12]。糖尿病状态能抑制种植体-骨结合界面成骨细胞中AMPK 的表达及其活化水平，从而诱导成骨细胞的线粒体结构损伤、功能障碍及含量下降，导致成骨细胞ROS 生成过度、细胞功能障碍及凋亡，而APN 可通过激活AMPK 减轻线粒体损伤，减少成骨细胞损伤，改善种植体骨结合[13]。
2 麦冬皂苷D
麦冬素D(ophiopogonin D，OP-D)是从中药麦冬中提取的活性成分，具有多种药理作用，如抗炎、抑制静脉血栓形成等，OP-D 还可作为抗氧化剂，对氧化应激引起的细胞损伤具有保护作用[14]。
Wnt/β-catenin 信号通路作为骨形成和骨损伤愈合的重要调控通路，可调节成骨细胞对内源性和外源性刺激的生物学反应。有研究发现，糖尿病状态能抑制种植体表面成骨细胞的Wnt/β-catenin 通路激活，该抑制作用与糖尿病状态成骨细胞生物学功能受损、种植体骨结合不良有关[15]。而β-catenin 信号通路在OP-D 对抗ROS 氧化应激中起重要作用[16]。有学者通过micro-CT 与组织学分析，证实糖尿病状态下，OP-D 可通过Wnt/β-catenin 通路抑制ROS 氧化应激，利于种植体周围骨形成，促进种植体骨结合[17]。
3 小檗碱+胰岛素
小檗碱是从毛茛科植物黄连根茎中提取的异喹啉生物碱，又称为黄连素，主要用于治疗细菌性腹泻。近年来研究表明，小檗碱还具有降血糖及促进成骨、预防骨质疏松的作用[18,19]。
有学者通过骨形态学检测、力学试验等发现，小檗碱可有效促进糖尿病大鼠种植体的骨结合[20]。其原因可能有以下两方面：小檗碱能降低糖尿病状态的胰岛素抵抗与高血糖毒性，从而缓解糖尿病继发的骨质疏松；小檗碱还可抑制牙周组织的炎症反应[20]。
胰岛素是治疗糖尿病的常用药物。有研究显示，联用小檗碱和胰岛素，能更好地改善2 型糖尿病的血糖控制与骨结合[21]。其中的原因可能是：2 型糖尿病会导致胰岛素抵抗，体细胞因缺乏胰岛素相关的信号转导而对胰岛素的利用效能降低，单纯使用胰岛素不能改善2 型糖尿病的高血糖症状；联合用药时，小檗碱可缓解胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性，此时应用的胰岛素可弥补因胰岛受损引起的胰岛素不足，从而更利于控制血糖，并改善成骨细胞分化，提高骨结合效果[21]。
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