海洋药物的研发现状及发展思路

随着人民生活水平的提高和健康意识的日益增强。围绕提升人类生活质量、攻克各类重大疾病，而开展的安全有效功能食品以及安全高效创新药物的研究与开发，是保障人类健康和社会和谐发展的重大需求。与陆源生物资源相比，海洋生物中蕴藏着大量结构新颖、生理功能独特的生物活性物质。因此，海洋生物资源成为新型药物和其他具有独特药用价值生物活性物质的重要源泉，是巨大的天然药源宝库。本研究介绍了海洋药物的研发现状，并根据本单位多年来在从事海洋药物开发领域中遇到的问题，以及海洋药物今后发展对策作一概述。

1 海洋药物研究现状

海洋生物资源是一个巨大潜在的未来新药来源的宝库已成为一种共识，截至2008年，中国近海已记录的海洋药物及已进行现代化药理学、化学研究的潜在药物资源已达684味，其中动物药468味，植物药205味，矿物药11味；涉及海洋药用动植物1667种（动物1395种，植物272种），另有矿物质18种［1］。而海洋微生物由于存在于高盐、高压、低温、低或无光照特征等特殊海洋环境中，其丰富多样的次级代谢产物显示了巨大的药用开发潜力，将是未来海洋药物研究的新资源领域，更是海洋药物的工业化可持续性发展的新途径。

1.1 国外海洋药物研究现状

近年来国外出现大量涉及药物、功能食品、生物工具药方面的天然产物专利产品。海洋活性物质的药理活性作用主要包括中枢神经作用、抗肿瘤作用、抗菌抗病毒作用、心脑血管系统作用、抗炎、镇痛、抗氧化、降血糖等，许多化合物具有新药开发潜力。国际上已经投入应用的海洋药物有头孢菌素、阿糖腺苷等。1945年首次从海洋污泥中分离到顶头孢霉菌，从中发现了头孢菌素，以后发展为系列头孢类抗生素。以海洋天然产物为原型发展形成的最早的海洋药物之一——阿糖腺苷，也是海洋天然产物化学最早的探索性研究成功实例，临床用于孢疹角膜炎、脑炎和慢性乙肝等，以此为先导结构，后续研发了重要的抗HIV药物。

已有多种海洋药物即将或已经上市，开发成功的芋螺毒素镇痛药物（Ziconotide），被认为是第一个真正的海洋药物，前体化合物是芋螺的肽类毒素ω－conotoxin，2004年获得美国FDA证书上市，目前已经可以通过合成获得药源［2］。还有最可能成为临床海洋抗癌物ET－743（Ecteinascidin－743生物材料中含量仅为0.0001%）是从加勒比海被囊类动物海鞘Ecteinascidia turbinate中提取的一种四氢异喹啉类化合物，此化合物通过与DNA烷基化合从而影响肿瘤增殖细胞DNA的转录，目前ET－743可以通过海洋细菌Pseudomonas fluorescens发酵产物Cyanosafractin B半合成制得，由欧盟委员会批准西班牙Zeltia生物制药集团下属Pharma Mar S.A公司销售的治癌新药Yondelis（活性物质ET－743）在2001年批准为罕见病药物使用，2007年正式批准上市，专用于晚期软组织肉瘤及卵巢 癌［3－4］。E7389（Eribulin mesylate） 是 一 类从海洋生物海绵Halichondriaokadai提取的大环内酯类化合物软海绵素B的衍生物，2010年由FDA批准用于治疗晚期乳腺癌。研究表明：SGN－35（Brentuximab vedotin）是一种与CD30分子共轭的抗体药物，对于多次反复治疗的复发及难治性霍奇金淋巴瘤具有令人鼓舞的疗效，况且用药不良反应可以处理，目前已进入Ⅲ期临床，Seattle Genetics公司已在2011年向FDA提出许可申请［5］。

在海洋药物研究中，抗肿瘤药物多年来一直是大家关注的焦点，目前已有多个抗肿瘤药物进入Ⅰ、Ⅱ期临床。Monodictysins A－C、Monodictyxanthone和Monodictyphenone是从西班牙Tenerife海洋绿藻内部组织分离的真菌Monodictys putredinis的代谢产物中提取到的活性物质，这些化合物有预防癌症的潜力［6］。日本岩崎成夫以稻瘟霉的分生孢子或菌丝形态生长异常为指标，成功地筛选出了多个具有抗肿瘤、抗真菌活性的化合物，其中rhizobiocin已被成功地开发成为抗肿瘤、抗真菌新药［7］。从海洋苔藓虫Bugula neritina中分离得到的苔藓虫素（bryostatin1）对白血病、乳腺癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌及淋巴癌皆有明显的疗效，最近由美国FDA批准的Ⅱ期临床试验结果显示，本品与紫杉醇联用治疗晚期食道癌具一定的协同作用，而与顺铂联用治疗复发性子宫颈癌则未产生明显的临床疗效，且迄今的观察显示它可能出现副作用，如肌痛及依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。进入Ⅰ期临床研究的海洋抗癌药物还有从海绵Agelas mauritianus提 取 的 KRN7000（α－Galcer），海绵Discodermia dissolute提取的Discodermolide，海蛤蝓Elysia rufescens提取的Kahalalide F，海兔Dolabella auricularia提取的ILX651（Tasidotin），从Pseudoaxyssa cantharella提取的Girolline，来自栖息海底沉积物中放线菌代谢物 NPI－0052（Salinosporamide A），可通过合成的海绵Hemiasterella minor提取类似物E7974（Hemiasterlin），SGN－75。进入Ⅱ期临床的有海兔Dolabella auricularia提取的Dolastatin－10、LU（Cemadotin－HCl）和 Cemadotin，膜海鞘Trididemmum Solidum 提取的DidemninB，地中海海鞘Aplidium albicans提取的Aplidine，白斑角鲨Squalus acanthias提取Squalamine lactate，另外还有GTS－21（DMXBA）、NPI2358（Plinabulin）、Plitidepsin、Elisidepsin、PM00104、CDX－011（Glembatumumab vedotin）、Pseudoperosins已进入Ⅱ期临床［8－13］。

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