海洋放线菌抗肿瘤活性物质的研究进展

放线菌(actinomycete)是一类革兰氏阳性菌，隶属放线菌门。放线菌与人类关系密切，据统计，在已知的超过种的微生物次生代谢产物中，40%以上由放线菌产生[1]，已发现的天然抗生素中，70%以上来源于放线菌[2]，如庆大霉素、红霉素、头孢菌素和利福霉素等。此外，一些放线菌的次级代谢产物还在临床上作为抗肿瘤药物，如蒽环类(阿霉素)、肽类(博来霉素和放线菌素D)等[3]。主要的药用放线菌包括链霉菌(Streptomyces)、小单孢菌(Micromonospora)、红球菌(Rhodococcus)等。研究表明，大部分药用放线菌来源于链霉菌属，大约7 600种化合物是由链霉菌产生的，这使得链霉菌成为制药工业的主要生产微生物[4]。随着抗生素的过度使用和病原体耐药性的出现，寻找新的抗生素成为药物研究的重要目标之一。20世纪60年代以来，人们将药物研发的关注点转向海洋[5]。由于海洋独特的生存环境，如高压、低温、缺乏光照以及不同的盐度和氧浓度[6]，使海洋放线菌产生了特有的活性代谢产物，为药物开发提供了新资源[7]。本文以种属为主线对2015年以来报道的具有抗肿瘤活性代谢物的海洋放线菌进行综述(表1)。

1链霉菌属

链霉菌属种类丰富、分布广泛，据2011年统计，该属包含560多个生效发表种、38个亚种[8]，利用链霉菌生产了大量的抗生素，如红霉素、链霉素和四环素等，链霉菌在海洋放线菌中占据了重要的地位。

链霉菌属放线菌大部分来源于海洋沉积物。角环素类(angucyclinone)化合物是众多链霉菌活性物质中的一种，角环素糖苷是由糖与一个含苯并蒽醌的四环骨架组成，糖基与四环以碳碳键连接[9]。结构-活性关系(SAR)研究表明，角环素糖苷类(angucycline glycosides)化合物的二糖部分中酮基和C-2″-O-C-3′的连接对肿瘤细胞的抑制起决定性作用[10]。Song等[10]、Zhu等[11]和Lai等[12]均从链霉菌中分离出角环素糖苷类化合物，分别命名为marangucycline B(1)、grincamycin H(2)、grincamycin J(3)(图1)。化合物1对肺癌细胞(A594)、鼻咽癌细胞(CNE2)、肝癌细胞(HepG2)和乳腺癌细胞(MCF-7)均有抑制作用，IC50在0.24～0.56 μmol/L之间；化合物2对人外周血白血病T细胞(Jurkat)增殖有抑制作用，IC50为3.0 μmol/L；化合物3对乳腺癌细胞(MDA-MB-435、MDA-MB-231)、肺癌细胞(NCI-H460)、结肠癌细胞(HCT116)和HepG2以及人正常乳腺上皮细胞(MCF10A)显示出细胞毒性，IC50在0.4～6.9 μmol/L之间。另外，从中国胶州湾沉积物分离的菌株中获得角环素类化合物grisemycin(4)，该化合物是第一次发现具有醚桥且含硫的角环素类化合物，对早幼粒白血病细胞(HL-60)的IC50为31.54 μmol/L[13]。

肽类化合物(peptides)由氨基酸通过肽键相连而成，可通过破坏肿瘤细胞膜脂肪酸、阳离子载体或离子通道的形成等方式，导致肿瘤细胞膜渗漏孔道的形成，诱导肿瘤细胞凋亡[14]。有研究报道从海洋沉积物的链霉菌中分离出肽类活性物质，它们对肿瘤细胞的IC50普遍较低，显示出较强的抑制作用。Aftab等[14]从菌株SSA 13发酵液中获得环状脂肽iturin A6(5)，这是首次从链霉菌中得到有抗肿瘤活性的iturin家族成员，它对宫颈癌细胞(HeLa)、MCF-7和HepG2显示出抗肿瘤活性，IC50分别为1.、6.和8. μg/ mL；Wang等[15]从菌株中分离出放线菌素X2(6)，对MCF-7、人慢性粒细胞白血病细胞(K562)和肺癌细胞(A549)的IC50在0.8～1.8 nmol/L之间，但对人正常肝细胞(L02)的毒性较低。从印度钦纳穆塔姆海岸(Chinnamuttam)海洋沉积物的菌株ICN19中分离出肽类化合物ala-geninthiocin(7)，对A549的IC50为6 nmol/L[16]。除了海洋沉积物之外，研究者还从海绵Gelliodescarnosa来源的链霉菌LS298中发现了肽类抗肿瘤活性物质，1个新的棘霉素quinomycin G(8)，对Jurkat细胞的IC50为0.414 μmol/L[17]。从中国三亚海岸采集的海绵来源菌株的发酵液中分离出肽类化合物棘霉素，该研究还首次报道了来自海绵的放线菌的全基因组序列[18]。

图1化合物1～8的结构Fig.1 Structures of compounds1-8

吲哚并咔唑(indolocarbazole)是咔唑的衍生物，此类化合物含有吲哚环与咔唑环稠合的基本骨架，因其可变的化学结构和优异的生物活性在化学和生物领域引起了广泛的关注[19]。从浙江省洞头县海洋沉积物里的链霉菌菌株A68，以及其利福平抗性突变株R-M1的发酵液中分离纯化出3个新型吲哚并咔唑类似物(indolocarbazole analogues)(9～11)(图2)，它们对PKCα、ROCK II和BTK均表现出较强的激酶抑制活性，IC50在0.17～3.24 μmol/L之间，此外，它们均对前列腺癌细胞(PC-3)有抑制作用，IC50分别为0.80、6.2和1.5 μmol/L[20]。

生物碱(alkaloids)大多为复杂的环状结构，且含氮，星形孢菌素是一种具有吲哚并咔唑结构的生物碱[21]。从浙江省宁波市海洋沉积物中获得的菌株NB-A13里分离出5个新的(12～16)和8个已知的(17～24)星形孢菌素衍生物，其中化合物12～16，18～24对PC-3和人结肠癌细胞(SW620)表现出细胞毒性，IC50的范围是0.02～16.60 μmol/L，除此之外，化合物12～17还表现出对蛋白激酶PKC-θ有抑制作用，IC50在0.06～9.43 μmol/L之间[22]。Davies-Bolorunduro等[23]从拉各斯泻湖(Lagos Lagoon)沉积物来源的菌株中获得了2个抗肿瘤化合物，命名为ULDF4(25)和ULDF5(26)，它们的化学结构均与星形孢菌素相似，对HeLa、胃癌细胞(AGS)、MCF-7、K562、HL-60表现出抗癌活性，IC50范围为0.030～4.4 mg/mL。

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