海洋糖类创新药物研究进展

于广利，教授，博士生导师，中国海洋大学医药学院院长、教育部“长江学者与创新团队”负责人，长期从事海洋药物研发及教学工作，为国务院第七届药学学科评议组专家、国家科技奖励评审专家、山东省泰山学者。先后主持完成国家级和省部级课题26项。发表SCI收录论文100余篇, 授权国家发明专利33项；主编《糖药物学》《海洋天然产物与药物研究开发》专著2部；实现科技成果转化5项，主持临床前研究新药4个。荣获国家技术发明一等奖、国家海洋局创新成果二等奖等科技奖励6项、山东省教学成果奖4项。E-mail:

巨大的海洋水体环境孕育了庞大而复杂的海洋生态系统，创造了丰富的生物物种多样性、基因多样性和分子多样性。海洋生物资源物产丰富，种类繁多，衍生出大量结构新颖、活性独特的化合物分子[1]。截至目前，全球共有13个海洋药物被批准上市，管华诗院士1985年开发上市的我国首个海洋药物藻酸双酯钠（PSS）就是其中之一。进入21世纪后，海洋药物的开发和上市速度明显加快，十几年间，先后有8个海洋药物被美国FDA（美国食品药品监督管理局）或欧盟EMEA（欧洲药品评估局）批准上市。到2016年，海洋药物的全球市场达到86亿美元，已成为世界海洋经济发展中的重要力量[2]。在已上市的海洋药物中，阿糖胞苷、藻酸双酯钠等4个药物都属于糖类药物。在众多海洋天然产物中，糖类化合物以结构复杂著称，且其分离纯化相对困难、体内代谢评价技术体系缺乏，这给海洋糖类药物的研发带来极大的挑战。海洋活性糖类化合物具有单糖组成特异及类糖胺聚糖的聚阴离子特性能与生物体各种功能蛋白结合，在抗病毒、抗凝血、抗血栓、抗肿瘤、降血糖等方面展现出独特的生物活性，引起了研究者的广泛关注[3]。2018年7月，海洋褐藻来源的“甘露寡糖二酸”（GV-971）顺利通过Ⅲ期临床试验，有望成为首个用于治疗阿尔茨海默症的特效药物，为多途径、多靶点海洋糖类创新药物研发打了一针强心剂[4]。

1 海洋来源的丰富糖类资源

海洋生物资源和物种丰富，可从中获得结构独特的多糖、寡糖、糖脂、糖肽及糖蛋白等。依据其来源不同又可分为：海洋植物、动物和微生物来源的糖类化合物（图1）[5]。不同的海洋植物具有各自结构独特的糖类化合物，如：褐藻中富含褐藻胶（alginate）、褐藻糖胶（fucoidan）、褐藻淀粉（laminaran）及褐藻纤维（alga cellulose）等；红藻中富含卡拉胶（carrageenan）、琼胶（agarose）及红藻淀粉（floridean）等；绿藻中则主要含有绿藻胶（ulvan），其结构是糖醛酸与硫酸鼠李糖组成的重复二糖片段。海洋动物糖类化合物结构也丰富多样，在虾蟹壳中大量存在的以β-(1→4)氨基葡萄糖组成的甲壳质（chitin）；海参中含有大量的岩藻糖基化硫酸软骨素（fucosylated chondroitin sulfate）和高硫酸化岩藻聚糖（highly sulfated fucoidan），另外还有海洋动物中广泛存在的GAGs类多糖，如鲨鱼软骨中的硫酸软骨素（chondroitin sulfate）和硫酸角质素（keratan sulfate），海洋动物皮肤中的硫酸皮肤素（dermatan sulfate）等。海洋蕴含着丰富的微生物资源，其在生长代谢过程中分泌的胞外多糖和糖复合物中单糖组成多样、分子量高且结构比较复杂，在免疫调节、抗肿瘤、清除自由基及抗氧化等方面显示出广泛生物活性。本文将基于海洋糖类化合物的不同来源，综述其结构与活性特征、修饰方法以及相关糖类药物研发的最新进展。

图1 海洋来源活性糖类化合物的基本结构特征

2 海洋植物来源糖类化合物及药物研发

目前海洋植物来源的活性糖类化合物药物研究主要集中于褐藻和红藻。褐藻中的活性多糖占脱脂褐藻干重的30%～60%，尤其以褐藻胶含量最为丰富[6]。褐藻胶由β-(1→4)-D-甘露糖醛酸（M）和α-(1→4)-L-古罗糖醛酸（G）随机排列组成，根据褐藻物种、来源和采集时间不同，可获得高甘露糖醛酸或高古罗糖醛酸以及不同M/G比例的褐藻胶，已被广泛应用于饮料、乳品、糕点等的增稠剂和稳定剂[7]。

图2 藻酸双酯钠（PSS）的合成路线图

20世纪80年代，管华诗团队成功开发了我国第一个现代海洋药物藻酸双酯钠（propylene glycol alginate sodium sulfate，PSS，图2）[8]，其化学结构与肝素类似，抗凝效价是天然肝素的1/3～1/2。PSS表面带有大量的硫酸根负离子，可以有效改善血液流变学性质，并且通过抑制凝血酶介导的纤维蛋白形成发挥抗凝血作用，临床上主要用于治疗脑血栓、短暂性脑缺血及高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛和高脂血症等。CFDA（国家食品药品监督管理总局）2018年数据显示，国内已批准PSS生产批准文号245个，其中原料药11个、片剂194个、注射液40个，涉及生产企业近200家，在我国上市海洋药物中占有重要地位。PSS的制备是以褐藻酸为原料，经烯酸加压水解得到低聚褐藻酸，在NaOH溶液中与1,2-环氧丙烷反应得到褐藻酸丙二醇酯，利用HSO3Cl/甲酰胺引入硫酸酯基，经钠离子交换和纯化后获得PSS[9]。通常PSS的分子量范围在10kDa～20kDa，有机硫含量为9%～14%。近期研究发现，PSS在治疗癌症、糖尿病、肝炎和慢性肾小球炎等方面具有良好效果，适应证不断扩展。因此，PSS被重新开发以提高其有效性和安全性，扩大其临床应用。结合生物和化学方法改进PSS的质量后，发现分子量在6kDa的PSS片段为最佳的抗血栓候选药物[10]。

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